株式会社 医学生物学研究所



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R&D(研究開発)

モノクローナル抗体作製技術の革新

抗体の構造当社は、日本で最初の抗体メーカーとして1969年に設立されました。それ以降、抗体作製技術を基盤に、臨床検査薬、基礎研究用試薬の分野で活動を実施しています。抗体の開発、生産を始め、現在は6000種以上の抗体を販売するほか、自社開発の抗体等を用いた臨床検査薬分野では、自己免疫疾患の診断薬を主力製品として多くの製品群をそろえています。
モノクローナル抗体作製技術は当社の根幹技術であり、コア‐コンピタンスをより一層強化するために、難易度の高い抗体の作製、高品質化といった抗体開発技術の高度化を継続的に行っております。世界に類を見ない革新的な抗体作製技術が完成すれば、自社の製品の高品質化にとどまらず、外部からの抗体作製受託、抗体医薬開発、実施権のライセンス等ビジネスチャンスがより拡大することが期待されます。

人工リンパ節技術

人工リンパ節2004年のNature Biotechnology誌に、理化学研究所の渡邊武ユニットリーダー(現・公益財団法人田附興風会医学研究所・北野病院)らによって、人工リンパ節技術が報告されました1)。MBLでは、この人工リンパ節技術を基盤として、高性能な抗体を作製する技術開発を進めています。人工リンパ節技術はその名が示す通り、マウスの本来リンパ節が存在しない腎臓に、人工的なリンパ節を創りだす技術です。通常のリンパ節には様々な抗原に対応する免疫細胞が存在するのに対して、人工リンパ節は目的の抗原特異的な免疫細胞のみで構成されるという大きな特長があります。抗原を免疫したマウスで構築した人工リンパ節を免疫不全(SCID)マウスに移植すると、標的抗原に対する免疫系だけをもつマウスができます。このマウスを抗原で刺激すると、血中抗体価が通常マウスの10~100倍高くなります1)
本技術をモノクローナル抗体作製に展開したところ、従来の方法に比べてマウス1匹あたりで取得できる目的のモノク ローナル抗体数が10倍以上に改善され、多様で超高親和性のクローンで構成されていることが判りました。これは、人工リンパ節技術が、多様性に富んだ質の高い抗体を取得できる革新的なモノクローナル抗体作製技術であることを意味します。現在、さらに高品質な抗体を作製できるよう改良を進めると同時に、難易度の高い抗体の作製技術の開発にもチャレンジしています。
1) Suematsu S. and Watanabe T. Nature Biotechnology. 22:1539-1545 (2004) (PubMed: 15568019)

免疫原性増強抗原技術

 「免疫原性増強抗原技術」は、免疫に使用する精製タンパク質に対してある工夫を施すことで、マウスに対する免疫原性を増強させる技術です。抗体価が上昇せずモノクローナル抗体が樹立できないタンパク質で、この工夫を施した抗原、すなわち免疫原性増強抗原を使用すると、抗体価が劇的に上昇するという結果を得ています。これにさらに上記の人工リンパ節技術を組み合わせると相乗効果により、大量のモノクローナル抗体が単離できています。この技術は非常に有用であり、抗体作製難易度の高い標的タンパク質に対しては、この技術を使用して高品質な抗体を作製しています。

ヒトモノクローナル抗体作製技術

近年の治療用抗体には、キメラ抗体、ヒト型化抗体、完全ヒト抗体が使用されています。このうち、完全ヒト抗体は100%がヒト遺伝子由来であるため、安全性の高い抗体医薬と考えられています。

完全ヒト抗体の作製方法は、ファージディスプレイによるヒト抗体遺伝子クローニング法、ヒト型化トランスジェニックマウスに免疫して作製する方法、EBウイルスによるヒト抗体産生細胞の不死化法、フュージョンパートナーとヒト末梢血単核球を融合する方法があります。当社グループでは、フュージョンパートナー法(MBL)とファージディスプレイ法(IFA)になどにより完全ヒト抗体を開発できる体制が整っています。

ヒトモノクローナル抗体

ファージディスプレイ法*によるヒトモノクローナル抗体の作製

ファージディスプレイ法を利用したヒト抗体作製技術は、迅速かつ効率的に目的分子に対して高い結合活性を持つ配列を選択でき、また、原理的に抗原に制約がないため、生体内では作製が困難な抗原や、致死性であるがゆえに免疫原として使用できない毒素分子や低分子化合物などに対する抗体作製に有用な技術です。株式会社抗体研究所は、1010 ~1011サイズのヒトの感染症や自己免疫性疾患等の特定の患者由来抗体ライブラリーやナイーブ抗体ライブラリーを複数所有しており、ファージディスプレイ技術を基盤とした完全ヒト抗体の開発を行っています。抗腫瘍効果のある特異的抗体、感染症ウイルスを中和する抗体や抗糖鎖抗体などの単離にも成功しています。

*ファージとは、特定の細菌に感染するウイルスのことです。抗体ファージは、繊維状大腸菌ファージ上に抗原結合能を持った抗体断片(Fab 型、scFv型)を提示し、ファージ内には、提示された抗体の遺伝子が含まれます。様々な分子に対して結合する抗体ファージ集団から目的の分子(抗原)に対する特異抗体ファージを選択することにより、その抗体遺伝子も同時に取得することができます。また、取得した抗体遺伝子から、抗体断片(scFv、Fab 型抗体)、IgG タンパク質等を作製することができます。

特殊動物モノクローナル抗体作製技術

動物を利用した抗体作製はその免疫機能を利用するため、免疫動物がもともと持っているタンパク質、いわゆる自己抗原に対しては、免疫寛容によって抗体価が上昇しないことがあります。通常、研究にはマウスやヒトが用いられるため、抗体のニーズはこれら由来のタンパク質に対するものが大半を占めます。一方、モノクローナル抗体作製技術が確立されている免疫動物としてはマウスが代表的です。従って、マウスのタンパク質と相同性の高いものに対する抗体は取得しにくくなります。裏を返せば、ヒトやマウスと遺伝的に離れている動物を利用できれば、この免疫寛容の問題は回避でき、得られる抗体の幅が広がることになります。この観点からウサギやニワトリのモノクローナル抗体作製技術の開発を行っています。特にニワトリは鳥類であり、ヒトやマウス、ひいては哺乳類全般の標的タンパク質に対して非常に有用な免疫動物です。当社はニワトリのフュージョンパートナーを所有しているため、ハイブリドーマ法でニワトリモノクローナル抗体を開発できる唯一の企業です。

治療用抗体や診断薬、研究用試薬など、ポストゲノム時代に占めるモノクローナル抗体の役割は今後も拡大します。一方、特に治療用抗体開発の分野で表現されている「抗原の枯渇化」という言葉のように、モノクローナル抗体は世界中で盛んに開発されているため、通常の方法で取得できる抗体はほぼ取り尽くされたという極端な意見を述べる人もいます。しかし、例えば人工リンパ節を用いた抗体作製技術をはじめとした上記のような新規性や独自性の高い方法の開発により、世の中には報告されていないユニークな性質や機能を持った抗体や、これまで以上に検出感度が高いなどといった質の高い抗体を作製できる可能性はまだまだ多く残されていると考えられます。当社独自の数々の技術は、この状況を打開し、医療やその研究に貢献できると考えており、さらなる技術開発に邁進しています。